Pyrethrum là một trong những loại thuốc trừ sâu có nguồn gốc thực vật lâu đời nhất và được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Đặc tính diệt côn trùng của nó đã được biết đến từ hơn 150 năm trước. Nguồn gốc của Pyrethrum là từ hoa cúc trắng, một loài thực vật giống hoa cúc thuộc chi Chrysanthemum. Người ta tin rằng loài hoa này đã được đưa vào châu Âu từ Trung Quốc thông qua con đường tơ lụa.
Đặc tính diệt côn trùng của Pyrethrum được ghi nhận vào giữa thế kỷ 19, khi một người Mỹ tên Jumticoff phát hiện ra rằng nhiều bộ lạc ở vùng Caucasus đã sử dụng nó để kiểm soát chấy rận trên cơ thể. Việc trồng Pyrethrum sớm nhất, còn được gọi là “Pyrethrum Ba Tư” hoặc “bột Ba Tư”, là ở khu vực Caucasus kéo dài đến Bắc Ba Tư. Các loại bột Ba Tư đầu tiên được chế biến và thương mại hóa ở châu Âu vào những năm 1820 rất có thể được điều chế từ hỗn hợp của C. roseum và C. corneum. Trong và sau năm 1876, các chế phẩm này được giới thiệu vào Mỹ, Nhật Bản, Châu Phi và Nam Mỹ. Vào khoảng năm 1845, người ta phát hiện ra rằng C. cinerariaefolium có đặc tính diệt côn trùng vượt trội và loài này sau đó đã thay thế các loài được trồng trước đây. Chrysanthemum cinerariaefolium hiện đang được trồng ở Mỹ, Nhật Bản, Kenya, Brazil, Cộng hòa Dân chủ Congo, Uganda và Ấn Độ.
Năm 1917, quân đội Hoa Kỳ đã tạo ra các chế phẩm Pyrethrum đầu tiên bằng cách chiết xuất các đầu hoa nghiền với dầu hỏa, sau đó được kết hợp vào bình xịt không gian để sử dụng chống lại ruồi nhà và muỗi. Tuy nhiên, vì Pyrethrins có nguồn gốc từ thực vật nên nguồn cung luôn rất khác nhau. Sự thiếu hụt trong Thế chiến II đã thúc đẩy việc tìm kiếm các loại thuốc trừ sâu tổng hợp như dichloro-diphenyltrichloroethane (DDT), có thể được sản xuất một cách nhất quán và sau đó được quân Đồng minh sử dụng để kiểm soát các côn trùng gây bệnh cho người. Sự ra đời của các loại thuốc trừ sâu tổng hợp như organochlorine, organophosphate và carbamate đã tạo ra một cuộc cách mạng trong kiểm soát côn trùng vì độc tính diệt côn trùng cao và nguồn cung ổn định, tuy nhiên, chúng đã hoặc đang bị loại bỏ do khả năng tích lũy sinh học, độc tính cao đối với các loài không phải mục tiêu hoặc cả hai.
Các hạn chế thương mại của các chế phẩm Pyrethrum, được gọi chung là Pyrethrins và là hỗn hợp của sáu este ưa béo, từ lâu đã được ghi nhận vì tốc độ phân hủy quang học cao và hiệu ứng “knockdown” (liệt nhanh) ngắn. Sau khi phát hiện ra các thành phần của Pyrethrins, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm các dẫn xuất của Pyrethrins có khả năng chống phân hủy quang học cao hơn. Nghiên cứu này đã trực tiếp dẫn đến việc tổng hợp Pyrethroids. Ưu điểm của Pyrethrins và Pyrethroids là chúng rất ưa béo, có thời gian bán hủy ngắn trong môi trường, có độc tính thấp đối với động vật có xương sống trên cạn và không tích lũy sinh học như các nhóm hóa chất cũ, chẳng hạn như organochlorine. Trong cuốn sách Silent Spring của mình, Rachel Carson đã nhận ra rằng các loại thuốc trừ sâu như Pyrethrins là giải pháp thay thế cho nhiều loại thuốc trừ sâu được sử dụng trong những năm 1940 đến 1970.
Pyrethroids, các dẫn xuất tổng hợp của Pyrethrins, đã thay đổi về cấu trúc trong vài thập kỷ qua. Tuy nhiên, các thành phần cơ bản của Pyrethrins, một axit chrysanthemic liên kết với một rượu thơm thông qua liên kết este, đã được bảo tồn. Việc sử dụng Pyrethroids rộng rãi bắt đầu vào những năm 1970 sau khi phát triển các Pyrethroids quang ổn định như permethrin và fenvalerate. Việc sử dụng Pyrethroid đã tăng lên đáng kể trên toàn thế giới trong vài thập kỷ qua khi các loại thuốc trừ sâu organophosphate, carbamate và organochlorine đang dần bị loại bỏ. Pyrethrins và Pyrethroids ước tính chiếm 23% thị trường thuốc trừ sâu thế giới, với hơn 3500 công thức đã được đăng ký và được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp, khu dân cư, y tế công cộng và chế biến thực phẩm. Permethrin và cypermethrin là những Pyrethroids được sử dụng rộng rãi nhất ở Mỹ, với khoảng 910 tấn permethrin và 455 tấn cypermethrin được sử dụng hàng năm. Pyrethroids cũng được sử dụng rộng rãi ở các khu vực đô thị, chiếm khoảng 70% tổng số lượng sử dụng ở California.
Cấu trúc và tính chất hóa học
Pyrethrins
Pyrethrins được điều chế từ hoa cúc trắng khô (Chrysanthemum cinerariaefolium) và / hoặc đầu hoa C. cineum và bao gồm sáu este hoạt động diệt côn trùng. Chiết xuất Pyrethrin là chất lỏng có độ nhớt cao với điểm sôi cao, nhạy cảm với quá trình oxy hóa và khó bảo quản trong thời gian dài. Sản lượng hoa khô hàng năm trên thế giới hiếm khi vượt quá 20.000 tấn và với hàm lượng Pyrethrins trung bình là 1,5%, sản lượng tiềm năng là 30 kg chiết xuất 50% trên mỗi tấn. Tuy nhiên, với sự thất thoát trong các giai đoạn chế biến khác nhau, sản lượng thực tế chỉ khoảng 25kg, cho sản lượng tiềm năng hàng năm trên thế giới là 500 tấn. Vì nguồn cung rất khác nhau nên nhu cầu thường vượt xa nguồn cung.
Năm 1924, Staudinger và Ruzicka đã làm sáng tỏ rằng các thành phần hoạt động, Pyrethrin I và II, là este của axit 2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1-propenyl) -l-cyclo-propanecarboxylic (chrysanthemic) và của axit 3- (2-methoxycarbonyl-l-propenyl) -2,2-dimethyl-l-cyclopropanecarboxylic (axit pyrethric), tương ứng. Sáu thành phần của Pyrethrins là Pyrethrin I và II, cinerin I và II, và jasmolin I và II. Chúng được gọi chung là Pyrethrins, là este của hai axit cacboxylic, axit chrysanthemic và axit pyrethric. Việc đặt tên cho sáu este của Pyrethrins có nguồn gốc từ thành phần rượu được phân biệt bằng tên và số, được chỉ định bằng chữ số La Mã I và II đại diện cho các este của axit chrysanthemic và axit pyrethric, tương ứng. Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ của các thành phần khác nhau của Pyrethrins, với chiết xuất trung bình chứa 73% Pyrethrin I và II, 19% cinerin I và II, và 8% jasmolin I và II. Pyrethrin I và II khác nhau về đặc tính diệt côn trùng, với Pyrethrin I cho thấy khả năng gây chết cao hơn và Pyrethrin II cho thấy hiệu ứng knockdown lớn hơn.
Pyrethroids
Nguồn cung cấp Pyrethrins rất khác nhau đã khuyến khích sự phát triển và sử dụng các chất thay thế tổng hợp, dẫn đến sự phát triển của Pyrethroids. Khi hóa học lập thể của Pyrethrins được làm sáng tỏ, nó đã hình thành nên mô hình mà từ đó Pyrethroids được tạo ra; phần lớn Pyrethroids có nguồn gốc bằng cách sửa đổi phần axit chrysanthemic của Pyrethrin I và este hóa các rượu. Pyrethroids tổng hợp đã được phát triển để cải thiện tính đặc hiệu và hoạt động của Pyrethrins, đồng thời duy trì hiệu ứng knockdown cao và độc tính thấp đối với động vật có xương sống trên cạn. Có một nhóm nhỏ các đặc điểm cấu trúc mà Pyrethroids yêu cầu nếu chúng có hoạt tính diệt côn trùng cao, bất kể phần còn lại của phân tử hoặc bản chất của loài đích. Các este hoạt động của Pyrethroid là axit 3-cyclopropanecarboxylic được thế mà tất cả đều có cấu hình 1R, một nhóm thế gem-dimethyl ở vị trí C-2 của vòng cyclopropane và chỉ những phenylacetate có chứa nhóm thế tương ứng ở vị trí 2. Khoảng 1000 cấu trúc Pyrethroid khác nhau đã được tổng hợp; một số rất khác với cấu trúc ban đầu của Pyrethrin I và II, bao gồm cả cấu trúc thiếu vòng dimethylcyclopropane và liên kết este. Mức độ hoạt động được xác định bởi sự xâm nhập, chuyển hóa và độ nhạy cảm của vị trí đích, từ đó được xác định bởi cấu trúc của phân tử.
Người ta đã biết từ những năm 1840 rằng Pyrethrins rất dễ bị phân hủy quang học, với thời gian bán hủy dưới 5 giờ dưới ánh sáng mặt trời trực tiếp, điều này đã hạn chế rất nhiều việc sử dụng thương mại của chúng. Các Pyrethroids đầu tiên được tổng hợp bằng cách thay thế các yếu tố cấu trúc cụ thể được tìm thấy trong Pyrethrin I bằng các phần đồng vị để cải thiện sự ổn định trao đổi chất và quang hóa. Mặc dù quá trình tổng hợp các chất tương tự của Pyrethrins đã bắt đầu ngay sau khi các thành phần hoạt động được xác định, nhưng phải đến năm 1949, Pyrethroid đầu tiên thành công về mặt thương mại, allethrin, mới được giới thiệu.
Bước phát triển quan trọng tiếp theo là thông qua việc sửa đổi thành phần rượu của Pyrethrin I, được este hóa và điều này đã dẫn đến việc tổng hợp resmethrin vào năm 1967. Resmethrin đại diện cho hợp chất đầu tiên có hoạt tính diệt côn trùng tương đương hoặc lớn hơn so với Pyrethrins, nhưng lại có độc tính đối với động vật có vú thấp hơn. Việc tổng hợp resmethrin và các este chrysanthemate khác đã đặt ra vấn đề về hóa học lập thể của phần axit như một yếu tố quyết định hoạt động sinh học và sự trao đổi chất. Pyrethroids có ba nguyên tử cacbon bất đối xứng và có thể có tới tám đồng phân lập thể có thể có. Sự hiện diện của hai tâm chiral trong vòng cyclopropane của axit chrysanthemic tạo ra hai cặp đồng phân không đối quang, được chỉ định là cis và trans dựa trên định hướng của các nhóm thế C-1 và C-3 liên quan đến mặt phẳng của vòng cyclopropane, nhưng chỉ những chất có cấu hình R tại cyclopropane C-1 mới có hoạt tính diệt côn trùng.
Mặc dù có những đặc tính tích cực, nhưng resmethrin không ổn định về mặt quang hóa và thiếu mức độ bền bỉ cần thiết cho thương mại hóa nông nghiệp. Năm 1973, permethrin được tổng hợp và là hợp chất đầu tiên thể hiện đủ tính quang ổn định để sử dụng trong nông nghiệp. Permethrin đã cách mạng hóa Pyrethroids như một nhóm, sau đó dẫn đến việc chúng được sử dụng rộng rãi trong các ứng dụng quản lý dịch hại. Permethrin được tổng hợp bằng cách thay thế các nhóm methyl bằng các nguyên tử clo trong chuỗi bên axit, ngăn chặn sự phân hủy quang hóa trên liên kết đôi liền kề. Permethrin ổn định hơn trong ánh sáng gấp 10 đến 100 lần so với resmethrin, nhưng nó có hoạt tính chống lại côn trùng tương đương với resmethrin trong khi vẫn duy trì độc tính thấp đối với động vật có vú và gia cầm. Giống như hầu hết các Pyrethroids, đồng phân 1R-trans của permethrin được chuyển hóa nhanh chóng trong các sinh vật, với đồng phân 1R-cis ổn định và độc hại hơn. Sau khi phát hiện ra permethrin, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính diệt côn trùng cao hơn so với Pyrethroids và điều này đã dẫn đến việc phát hiện ra nhóm thế cyano ở cacbon benzylic của nhóm 3-phenoxybenzyl.
Pyrethroids được phân loại theo cấu trúc và độc tính của chúng, bao gồm những loại không có nhóm α-cyano trên phần phenoxybenzyl (loại I) và những loại có nhóm α-cyano trên phần phenoxybenzyl (loại II). Giai đoạn tiếp theo của quá trình phát triển Pyrethroid liên quan đến việc tìm kiếm sự đa dạng về cấu trúc hơn có thể làm giảm chi phí tổng hợp và mở rộng hoạt động sinh học cho các mục đích sử dụng mới. Việc phát hiện ra rằng các axit α-phenyl axetic được thế ít tốn kém hơn có thể được sử dụng để thay thế cho axit cyclopropanecarboxylic khi được este hóa với các rượu Pyrethroid thích hợp, đã dẫn đến sự phát triển của các Pyrethroids như fenvalerate. Pyrethrins và Pyrethroids cực kỳ độc đối với nhiều sinh vật sống dưới nước, điều này đã dẫn đến nghiên cứu tìm kiếm các Pyrethroids làm giảm độc tính dưới nước trong khi vẫn duy trì các đặc tính thuận lợi của Pyrethroids quang ổn định.
Việc phát hiện ra fenvalerate, là một dạng axit α-phenyl axetic được thế của axit cyclopropanecarboxylic, đã dẫn đến sự phát triển của Pyrethroids không este, còn được gọi là pseudopyrethroids. Các đặc điểm chung của permethrin và fenvalerate đã được sử dụng để phát triển etofenprox pseudopyrethroid. Pseuodopyrethroids chủ yếu có nguồn gốc trong những năm 1980 và được phát hiện là khác biệt đáng kể so với Pyrethrin I và Pyrethroids loại I và II, vì vậy chúng không được xếp vào loại thuốc trừ sâu Pyrethroid cổ điển. Pseudopyrethoids, chẳng hạn như etofenprox, có độc tính đối với cá bằng khoảng 2% so với Pyrethroids thông thường, nhưng chúng duy trì hiệu lực cao đối với côn trùng với đặc tính độc tính thấp đối với động vật có vú. Pseudopyrethoids vẫn chưa được sử dụng rộng rãi ở Mỹ, nhưng etofenprox gần đây đã được đăng ký để kiểm soát muỗi trưởng thành, với nhãn mác cây trồng hiện đang được đánh giá. Ngoài việc giảm độc tính của Pyrethroids đối với các sinh vật sống dưới nước, các quy trình “xanh” hiện đang được phát triển để điều chế Pyrethroids, chẳng hạn như tổng hợp hóa học, và việc giảm thêm 1,2 haloalkan vào olefin liên kết với polyme đã được thực hiện trong quá trình tổng hợp pha rắn để thêm các phần dihaloethenylcyclopropanecarboxylate.
Do các phương thức hoạt động tương tự của Pyrethroids và các chất tương tự DDT, các nhà nghiên cứu đã phát triển Pyrethroids “lai” có các đặc điểm của cả Pyrethroids và DDT. Hợp chất duy nhất đã được phát triển cho các ứng dụng thương mại là cycloprothrin. Cycloprothrin, một Pyrethroid loại II, không độc đối với các sinh vật đích như các Pyrethroids loại II khác như deltamethrin, nhưng ít độc hơn đối với cá.
Tính chất vật lý
Pyrethrins và Pyrethroids là những hóa chất không phân cực cao, ít tan trong nước và dễ bay hơi, có hệ số phân vùng octanol-nước cao và có ái lực cao để liên kết với các hạt đất và trầm tích. Pyrethrins và Pyrethroids bị phân hủy nhanh chóng thông qua các phản ứng quang hóa do đồng phân hóa các nhóm thế trên vòng cyclopropane, oxy hóa các phần axit và rượu, khử halogen của các dẫn xuất dihalovinyl và khử cacbon xảy ra trong Pyrethroids loại II. Các Pyrethroids không este không bị thủy phân, nhưng bị phân hủy thông qua các phản ứng oxy hóa. Có bằng chứng cho thấy hydro peroxit tạo ra quang hóa một phản ứng hydrat hóa với quá trình phân cắt ete thông qua phản ứng với gốc hydroxyl. Sự phân hủy quang học của Pyrethroid tuân theo động học bậc nhất với các phản ứng chính là phân cắt este, quang oxy hóa, quang đồng phân hóa và khử xyanua.
Trong đất ở cả điều kiện khí quyển tiêu chuẩn và điều kiện ngập nước, thời gian bán hủy quang phân trong nước dao động từ 34,7 đến 165 ngày. Trên đất, thời gian bán hủy quang phân thường ít hơn 55 ngày, với sự phân hủy nhanh hơn xảy ra trên đất khô. Sự phân hủy hiếu khí xảy ra nhanh chóng, với các con đường phân hủy chính là do phân cắt este, oxy hóa và hydroxyl hóa. Sự mất mát của permethrin khỏi nước do hấp phụ trên trầm tích để lại ít hơn 2% trong pha nước sau 7 ngày với 95% Pyrethroids bị hấp phụ bởi trầm tích trong vòng 1 phút. Trong hỗn hợp nước-trầm tích tự nhiên, quá trình phân cắt este là quá trình phân hủy chính đối với cả Pyrethroids loại I và II. Pyrethroids bị phân hủy chậm trong môi trường pH axit và trung tính, nhưng quá trình phân hủy diễn ra nhanh hơn trong nước kiềm. Ngoài các phản ứng phi sinh học, vi khuẩn có khả năng phân hủy Pyrethroids và có thể đặc trưng cho cả hợp chất và hóa học lập thể.
Cơ chế hoạt động
Pyrethrins, Pyrethroids, DDT và các chất tương tự DDT thuộc nhóm hóa chất có độc tính thần kinh và có chung một cơ chế hoạt động khác biệt với các nhóm thuốc trừ sâu khác. Có một số cách mà Pyrethrins và Pyrethroids có thể xâm nhập vào cơ thể sinh vật để phát huy tác dụng của chúng. Phương thức đầu tiên là không đặc hiệu lập thể với sự xâm nhập nhanh chóng qua lớp bề mặt, sau đó được các protein mang trong máu hoặc dịch huyết hấp thụ và sau đó phân phối khắp cơ thể. Sự khuếch tán Pyrethroid dọc theo các tế bào biểu bì là con đường phân phối chính đến hệ thần kinh trung ương (CNS) sau khi xâm nhập. Pyrethroids cũng có thể xâm nhập trực tiếp vào CNS thông qua tiếp xúc với các cơ quan cảm giác của hệ thần kinh ngoại vi. Các cấu trúc cảm giác của cả động vật không xương sống và động vật có xương sống đều nhạy cảm với Pyrethroids. Pyrethroids cũng có thể xâm nhập vào cơ thể qua đường hô hấp ở dạng hơi, nhưng sự xâm nhập như vậy chỉ đóng góp một phần nhỏ do áp suất hơi của Pyrethroids thấp. Pyrethroids cũng có thể được ăn vào và sự xâm nhập vào máu-dịch huyết qua ống tiêu hóa có thể đóng một vai trò quan trọng trong độc tính.
Pyrethroids đã được phân loại về mặt độc tính thành hai phân lớp dựa trên sự cảm ứng của toàn thân run (hội chứng T) hoặc run toàn thân thô tiến triển thành co giật sin (múa giật) kèm theo tiết nước bọt (hội chứng CS) sau khi đạt đến mức liều gần gây chết ở cả chuột cống (Rattus norvegicus) và chuột nhắt (Mus musculus), và theo sát cấu trúc hóa học của hai loại Pyrethroids. Pyrethroids loại I được đặc trưng bởi hội chứng T bao gồm sparring mạnh mẽ, nhạy cảm với các kích thích bên ngoài, run rẩy tốt tiến triển thành run toàn thân và suy nhược. Pyrethroids loại I cũng làm tăng nhiệt độ cơ thể, điều này là do hoạt động cơ bắp quá mức liên quan đến run. Pyrethroids loại II được đặc trưng bởi hội chứng CS bao gồm ban đầu là hành vi cào và đào hang, sau đó là tiết nhiều nước bọt, múa giật, tăng phản ứng giật mình và co giật mãn tính ở giai đoạn cuối. Pyrethroids loại II làm giảm nhiệt độ lõi cơ thể, đó là do tiết nước bọt quá nhiều và làm ướt bề mặt cơ thể ở bụng. Mặc dù tiết nước bọt thường xảy ra đồng thời với múa giật, nhưng một hội chứng TS (run kèm theo tiết nước bọt) cũng đã được quan sát thấy ở một số ít Pyrethroids. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng Pyrethroids, như một nhóm, không hoạt động theo cách tương tự trên các kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp và việc phân loại độc tính không tuyệt đối đối với động vật không xương sống hoặc động vật có xương sống. Ví dụ, Pyrethroid loại I, bioallethrin, biểu hiện các triệu chứng độc tính của cả nhiễm độc loại I và II.
Như mong đợi, việc tăng mức liều lượng của Pyrethrins và Pyrethroids dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ thuận trong hoạt động vận động, đây là tác dụng phản ứng liều cổ điển đối với các chất độc thần kinh. Pyrethrins và Pyrethroids hoạt động rất nhanh để tạo ra các triệu chứng mất phối hợp và tê liệt được gọi là “hiệu ứng knockdown” và thường kèm theo co thắt và run rẩy gây ra sự kích hoạt lặp đi lặp lại dữ dội ở các cơ quan cảm giác và trong các sợi thần kinh có myelin. Các cơn co thắt có thể dữ dội và có thể gây mất tứ chi, chẳng hạn như chân và cánh ở côn trùng.
Bằng chứng thuyết phục nhất về một cơ chế hoạt động tương tự đối với Pyrethrins, Pyrethroids và DDT đến từ các nghiên cứu về khả năng kháng thuốc khi kiểm tra khả năng kháng thuốc hạ gục (kdr) chứng minh khả năng kháng chéo. Các nghiên cứu sinh lý và hóa sinh của Pyrethrins, Pyrethroids và DDT cho thấy ở cả động vật có xương sống và động vật không xương sống, phương thức hoạt động chính là liên kết của kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp. Tuy nhiên, động vật có vú, không giống như côn trùng, có nhiều dạng đồng dạng của kênh natri khác nhau tùy theo loại mô, cũng như các đặc tính sinh lý và dược lý.
Để hiểu phương thức hoạt động chính, cần xem xét cơ chế hoạt động của các kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp. Khi kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp được kích thích, nó sẽ gây ra sự khử cực của màng, làm thay đổi tính thấm của tế bào thần kinh đối với Na + và K +. Màng bị kích thích trở nên thấm với Na + với một số lượng nhỏ các ion tác động khi các gradient điện và nồng độ lao vào màng gây ra sự khử cực của màng. Các ion natri mang dòng điện vào trong, được gọi là “điện thế hoạt động”. Sự chuyển động vào trong của các ion natri làm cho điện thế màng vượt quá điện thế màng với bên trong trở nên dương so với bên ngoài bề mặt màng. Trong một lần tăng đột biến, màng hoàn toàn chịu lửa và một kích thích thậm chí cường độ lớn hơn không thể làm cho các cổng mở rộng hơn hoặc nhiều Na + hơn để chảy vào trong. Ngoài ra, một tế bào thần kinh bị chịu lửa một phần trong một vài mili giây nữa và chỉ một kích thích mạnh mới gây ra phản ứng mới. Giới hạn trên của các xung mỗi giây là khoảng 100, với mỗi sự kiện khử cực chỉ kéo dài khoảng 2-3 mili giây. Pyrethrins và Pyrethroids loại I sửa đổi các kênh natri sao cho có một thời gian mở kéo dài một chút (tức là dòng đuôi natri xấp xỉ 20 mili giây), dẫn đến nhiều điện thế hoạt động dài. Pyrethroids loại II kéo dài đáng kể thời gian mở kênh (tức là dòng đuôi natri từ 200 mili giây đến vài phút), dẫn đến tăng điện thế màng nghỉ và thường gây ra sự ức chế điện thế hoạt động phụ thuộc vào khử cực.
Pyrethroids loại I gây ra nhiều lần phóng điện tăng đột biến, trong khi Pyrethroids loại II gây ra sự khử cực phụ thuộc vào kích thích của điện thế màng làm giảm biên độ của điện thế hoạt động và mất khả năng kích thích điện ở cả động vật có xương sống và động vật không xương sống. Tác dụng độc hại được phát huy bằng cách ngăn chặn sự ngừng hoạt động hoặc đóng cổng sau khi kích hoạt và khử cực màng. Điều này dẫn đến việc làm mất ổn định điện thế âm của dây thần kinh do sự rò rỉ của Na + qua màng dây thần kinh. Điều này gây ra sự hiếu động thái quá bằng cách trì hoãn việc đóng các kênh natri cho phép một dòng điện vào trong liên tục sau điện thế hoạt động, gây ra các lần phóng điện lặp đi lặp lại có thể xảy ra một cách tự phát hoặc sau một kích thích duy nhất. Phần dư kênh natri rất quan trọng để điều chỉnh hoạt động của Pyrethroids là phần dư axit aspartic tích điện âm ở vị trí 802 nằm ở đầu ngoại bào của đoạn xuyên màng 1 của miền II, rất quan trọng cho cả hoạt động của Pyrethroids và điện áp phụ thuộc vào sự hoạt hóa kênh.
Sự khác biệt giữa Pyrethroids loại I và II được thể hiện ở các đầu cuối dây thần kinh vận động, trong đó loại I gây ra các lần phóng điện lặp đi lặp lại trước synap và loại II gây ra sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, cho thấy sự khử cực của màng. Pyrethroids loại II là chất độc mạnh hơn loại I trong việc khử cực các dây thần kinh. Pyrethroids loại II có liên quan đến động học kích hoạt-hủy kích hoạt nhanh hơn trên các kênh natri Nav1.8 so với Pyrethroids loại I ở động vật có xương sống. Độc tính cao hơn của Pyrethroids loại II chủ yếu là do tác dụng kích thích quá mức trên các sợi trục, kết quả là từ tác dụng khử cực màng mạnh hơn của chúng. Pyrethroids loại I sửa đổi các kênh natri ở trạng thái đóng, trong khi Pyrethroids loại II sửa đổi các kênh natri đang mở nhưng không bị bất hoạt. Tuy nhiên, mối quan hệ này không phải lúc nào cũng đúng; cis-permethrin và fenvalerate tương tác với cả kênh natri đóng và mở, nhưng chúng liên kết với ái lực lớn hơn với trạng thái mở. Các lần phóng điện lặp đi lặp lại loại I đã được chứng minh là bị ức chế bởi cypermethrin, cho thấy hai loại Pyrethroid có thể tương tác đối kháng.
Pyrethroids ảnh hưởng đến các kênh canxi nhạy cảm với điện áp, thụ thể axit γ-aminobutyric (GABA) và các kênh được kích hoạt bởi GABA, và kênh clorua nhạy cảm với điện áp. Các phát hiện gần đây cho thấy rằng Pyrethroids có thể điều chỉnh hoạt động của các kênh canxi (Ca2 +) bị kiểm soát bởi điện áp. Tuy nhiên, những nghiên cứu này báo cáo kết quả mâu thuẫn về tác dụng ức chế của Pyrethroids đối với các kênh canxi bị kiểm soát bởi điện áp. Neal và cộng sự đã chứng minh rằng allethrin làm thay đổi đáng kể điện áp phụ thuộc vào sự hoạt hóa và bất hoạt của các kênh canxi bị kiểm soát bởi điện áp loại L, điều này cho thấy rằng điều chế vi phân các kênh canxi bị kiểm soát bởi điện áp có thể làm sáng tỏ một số quan sát trái ngược nhau của các nghiên cứu khác. Pyrethroids loại II là chất tăng cường mạnh hơn dòng Ca2 + và giải phóng glutamate trong điều kiện khử cực so với Pyrethroids loại I.
Phức hợp ionophore thụ thể GABA-clorua cũng là mục tiêu của Pyrethroids loại II. GABA là một chất dẫn truyền ức chế trong khớp thần kinh của CNS của cả động vật có xương sống và động vật không xương sống. Việc điều trị trước bằng diazepam (một loại thuốc chống co giật benzodiazepine được biết là có tác dụng trên các thụ thể GABA) đã được chứng minh là có chọn lọc làm chậm sự khởi phát các triệu chứng nhiễm độc của loại II, nhưng không phải loại 1, Pyrethroids ở gián và chuột. Các nghiên cứu liên kết phóng xạ đã chỉ ra rằng deltamethrin, nhưng không phải epimer α-R-cyano không độc hại của nó, ức chế liên kết [H] dihydropicrotoxin với ionophore clorua trong phức hợp thụ thể GABA của não chuột. Pyrethrins và Pyrethroids cũng ức chế chức năng kênh Cl- tại phức hợp ionophore thụ thể GABA.
Một mục tiêu bổ sung được đề xuất cho Pyrethroids loại II là kênh ion clorua màng. Nhìn chung, Pyrethroids loại II làm giảm xác suất mở kênh của các kênh clorua, nhưng Pyrethroids loại I dường như không có ảnh hưởng đến kênh clo. Khi nghiên cứu thêm, Burr và Ray nhận thấy rằng Pyrethroid loại I bioallethrin và Pyrethroids loại II β-cyfluthrin, cypermethrin, deltamethrin và fenpropathrin, làm giảm đáng kể khả năng kênh clorua liên kết với phối tử là kênh mở. Tuy nhiên, họ phát hiện ra rằng Pyrethroids loại I, bifenthrin, bioresmethrin, cis-permethrin và cis-resmethrin, và Pyrethroids loại II, cyfluthrin, lambda-cyhalothrin, esfenvalerate và tefluthrin, thì không. Điều thú vị là Pyrethroid loại I, bioallethrin, làm thay đổi đáng kể khả năng mở kênh clorua liên kết với phối tử, nhưng nhìn chung có phản ứng yếu hơn Pyrethroids loại II. Một giả thuyết là bioallethrin có thể là một Pyrethroid loại hỗn hợp. Sự phong tỏa các kênh clorua nhạy cảm với điện áp có liên quan đến việc tiết nước bọt, đây là dấu hiệu của nhiễm độc Pyrethroid loại II và có thể góp phần làm tăng khả năng bị kích thích của CNS.
Pyrethroids ức chế các chất dẫn truyền thần kinh Ca-ATPase, Ca-Mg ATPase và các thụ thể benzodiazepine ngoại vi, nhưng tác dụng của chúng trên các vị trí này là nhỏ so với các kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp. Tuy nhiên, tác động của chúng đối với các vị trí này có thể làm tăng các cơn co giật và run không kiểm soát được.
Độc tính đối kháng
Các công thức của Pyrethroids là hỗn hợp của các đồng phân 1R-cis- và 1R-trans. Chỉ các este axit cyclopropanecarboxylic có cấu hình tuyệt đối R tại cyclopropane C-1 và este α-cyano-3-phenoxybenzyl có cấu hình tuyệt đối S tại C-α là độc hại. Trong số bốn đồng phân lập thể của permethrin và resmethrin, độc tính cấp tính cao nhất được quan sát thấy ở các đồng phân 1R-cis- và 1R-trans-, đóng góp 94 đến 97% liều độc hại, trong khi các đồng phân 1S-trans- và 1S-cis- đóng góp không đáng kể vào độc tính. Các nghiên cứu về các đồng phân không độc hại của Pyrethroids cho thấy chúng ít độc hơn 1% so với đồng phân độc hại tương ứng. Các thử nghiệm độc tính mãn tính ở Daphnia magna liên quan đến khả năng sống sót và khả năng sinh sản đối với 1R-cis-bifenthrin đã được chứng minh là có độc tính cao hơn 80 lần so với 1S-cis-bifenthrin sau 14 ngày. Sự khác biệt về độc tính có thể là do liều hấp thụ của đồng phân 1R-cis- cao hơn khoảng 40 lần so với đồng phân 1S-cis. Pyrethroids thể hiện khả năng đối kháng đáng kể trong stress oxy hóa, với trans-permethrin thể hiện độc tính tế bào lớn hơn 1,6 lần so với cis-permethrin ở nồng độ 20 mg / l trong tế bào u tế bào ưa crôm của tuyến thượng thận chuột. Cần lưu ý rằng tác động đối với độc tính thần kinh ở cả cấp độ tế bào và có thể nhìn thấy xảy ra ở liều lượng lớn hơn 2000 lần so với mức phơi nhiễm được thấy trong môi trường.
Ảnh hưởng của Giới tính, Tuổi tác và Kích thước đến Độc tính
Các nghiên cứu về độc tính của thuốc trừ sâu đã chỉ ra sự khác biệt đáng kể về độ nhạy cảm giữa các giới, với con đực không xương sống thường nhạy cảm hơn con cái, nhưng điều ngược lại là đúng đối với động vật có vú. Điều này có thể là do sự khác biệt về kích thước, hàm lượng lipid và hoạt động của enzym, nhưng sự khác biệt giữa các giới có thể không phải lúc nào cũng được quan sát thấy. Tuổi và kích thước là những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của sinh vật đối với thuốc trừ sâu, bởi vì những yếu tố này liên quan đến sự gia tăng hàm lượng chất béo trong cơ thể và hoạt động của enzym. Con đực trưởng thành và con cái mang thai của gián Đức (Blattella germanica) thường được phát hiện là nhạy cảm với Pyrethroids hơn những con cái không mang thai. Tuy nhiên, trong khi khối lượng cơ thể của con cái mang thai và không mang thai không khác nhau thì khối lượng cơ thể của con đực nhỏ hơn. Trái ngược với động vật không xương sống, chuột cái nhạy cảm với Pyrethroids hơn chuột đực; sự khác biệt về độ nhạy cảm này rất có thể là do sự khác biệt về hormone. Khối lượng cơ thể lớn hơn không nhất thiết có nghĩa là cần một liều lượng cao hơn để tiêu diệt côn trùng. Điều này đã được chứng minh bởi Antwi và Peterson, những người đã chỉ ra rằng dế nhà (Acheta domesticus) nhạy cảm với Pyrethroids hơn bọ rùa hội tụ trưởng thành (Hippodamia Convergens) và sâu ăn tạp mùa thu ấu trùng (Spodoptera frugiperda).
Động vật không xương sống và động vật có xương sống nhỏ tuổi thường nhạy cảm hơn các sinh vật chưa trưởng thành, với khả năng nhạy cảm giảm dần theo từng giai đoạn kế tiếp. Độ nhạy cảm của các giai đoạn phát triển trẻ hơn rất có thể là do sự khác biệt liên quan đến tuổi tác về dược động học và dược lực học. Những khác biệt này có thể là kết quả của hoạt động enzym thấp hơn, đặc biệt là của estease và cytochrome P450 monooxygenase (CYP), của các sinh vật trẻ hơn và ở côn trùng nơi lớp biểu bì chưa cứng lại, cho phép nhiều thuốc trừ sâu được hấp thụ hơn. Tuy nhiên, ở động vật có xương sống, bằng chứng vẫn chưa rõ ràng về việc liệu sự khác biệt về độ nhạy cảm của các dạng đồng dạng kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp là do dạng đồng dạng của kênh natri vì chúng khác nhau giữa chuột bào thai và chuột sau sinh. Do đó, các cơ quan quản lý không cho rằng Pyrethroids có độc tính tăng lên đối với trẻ vị thành niên dựa trên động lực học dược động học.
Nhiệt độ
DDT và Pyrethroids có chung một số đặc tính tương tự trong phương thức hoạt động của chúng. Nhiệt độ và phương thức hoạt động của Pyrethroids đã được kết nối kể từ khi Vinson và Kearns phát hiện ra rằng DDT có độc tính cao hơn ở nhiệt độ thấp hơn do tính nhạy cảm nội tại của một số hệ thống sinh lý, chứ không phải do sự xâm nhập hoặc chuyển hóa mà sau đó đã được xác nhận đối với Pyrethrins. Mối tương quan nhiệt độ âm nghiêm ngặt không phải lúc nào cũng được quan sát thấy vì Pyrethroids loại II trong một số trường hợp tương quan thuận với nhiệt độ. Cùng một loại độc tính phụ thuộc vào nhiệt độ đã được quan sát thấy ở động vật máu nóng. Độc tính giảm ở nhiệt độ cao hơn chủ yếu là kết quả của quá trình giải hấp Pyrethroid khỏi vị trí đích. Ngược lại với côn trùng, bọ ve cho thấy tác dụng nhiệt độ dương đối với cả Pyrethroids loại I và II.
Sự trao đổi chất
Ở động vật có vú và chim, Pyrethroids làm tăng hoạt động điện trong não, cột sống và các tế bào thần kinh ngoại vi làm cơ sở cho chứng dị cảm, co giật và run do thuốc gây ra. Độc tính thấp của Pyrethroids là do sự chuyển hóa nhanh chóng của chúng trong máu và gan, với hơn 90% Pyrethroids được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa trong nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi tiếp xúc. Thật vậy, mặc dù được sử dụng rộng rãi, nhưng có tương đối ít báo cáo về ngộ độc Pyrethroid ở người, động vật nuôi hoặc động vật hoang dã.
Cytochrome P450 cực kỳ quan trọng trong quá trình chuyển hóa các hợp chất ngoại sinh và nội sinh. Cytochrome P450 có thể chuyển hóa một số lượng lớn các chất nền vì chúng tồn tại ở nhiều dạng đồng dạng khác nhau và chúng có một số vai trò chức năng, bao gồm tăng trưởng, phát triển và chuyển hóa các hợp chất ngoại sinh. Hai loại enzym chuyển hóa chính tham gia vào quá trình giải độc Pyrethroids là monooxygenase microsome và estease. Quá trình giải độc các loại thuốc trừ sâu Pyrethrins và Pyrethroid chủ yếu thông qua quá trình chuyển hóa oxy hóa bởi CYP, tạo ra các chất chuyển hóa có nhóm hydroxyl được thế ở cả hai phần có tính axit và bazơ. Sự hiện diện của một phần axit được thế cis và một phần rượu bậc hai cho thấy sự chuyển hóa thủy phân sẽ bị hạn chế và các nghiên cứu tiếp theo ở động vật có vú đã phát hiện ra sự thủy phân là tối thiểu. Con đường chuyển hóa của cis- và trans-permethrin được hiển thị trong Hình 3 và cho thấy các CYP khác nhau tham gia vào quá trình chuyển hóa Pyrethroids. Tuy nhiên, CYP không tham gia vào quá trình thủy phân hoặc oxy hóa các đồng phân trans của Pyrethroids thành rượu phenoxybenzyl và axit phenoxybenzoic, dạng chính của Pyrethroids được bài tiết. Các dehydrogenase rượu và aldehyde của người là các enzym tham gia vào quá trình oxy hóa rượu phenoxybenzyl thành axit phenoxybenzoic.
Đối với Pyrethroids loại I, sau khi phân cắt este, các phần rượu chính trải qua quá trình oxy hóa tiếp theo thông qua aldehyde thành axit cacboxylic. Tuy nhiên, rượu loại II mất xyanua không qua enzym để tạo thành aldehyde. Các vị trí oxy hóa chính đối với Pyrethrins I ở chuột là liên kết đôi ở đầu cuối và nhóm methyl trans của nhóm thế isobutenyl của phần axit, trải qua quá trình oxy hóa tuần tự thành axit cacboxylic. Ở động vật có vú, cũng như ở côn trùng, các đồng phân cis thường độc hơn các đồng phân trans tương ứng. Hiện tượng này có thể là do các phần gan kém chuyển hóa các đồng phân cis, trong khi các đồng phân trans dễ dàng bị chuyển hóa bởi estease. Các đồng phân cis cũng ít bị dạ dày hấp thụ hơn, do đó hạn chế độc tính của chúng. Để tham khảo, hỗn hợp permethrin cấp kỹ thuật chứa 30% đồng phân cis, trong khi các công thức chứa khoảng 35%.
Pyrethroids được chuyển hóa chủ yếu bởi estease. Giai đoạn đầu tiên liên quan đến việc phân cắt liên kết este, tạo ra 3-phenoxybenzaldehyde, axit 3-phenoxybenzoic và axit (2,2-dichlorovinyl) -3,3-dimethylcyclopropanecarboxylic làm chất chuyển hóa chính. Các chất chuyển hóa chính được phát hiện trong nước tiểu của động vật có vú là axit 3-phenoxybenzoic (3PBA; sản phẩm oxy hóa của sản phẩm thủy phân của nhiều loại Pyrethroids), axit 4-fluoro-3-phenoxybenzoic (4F3PBA; một chất chuyển hóa của thuốc trừ sâu Pyrethroid được thế fluor) và axit cis- và trans- (2,2-dichlorovinyl) -3,3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic (cis- và trans-DCCA; chất chuyển hóa của Pyrethroids clo hóa, chẳng hạn như permethrin, cypermethrin và cyfluthrin).
Cũng có những chất chuyển hóa cụ thể cho một số Pyrethroids nhất định. Ví dụ, axit cis- (2,2-dibromovinyl) -3,3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic (DBCA) là chất chuyển hóa chính của deltamethrin. Tỷ lệ trans: cis DCCA có thể được sử dụng để xác định con đường phơi nhiễm qua đường da và đường uống. Các chất chuyển hóa khác, ít quan trọng hơn, bao gồm các chất chuyển hóa do hydroxyl hóa ở nhóm axit gem dimethyl và ở nhóm phenoxy của rượu và từ quá trình oxy hóa, tạo ra axit cacboxylic và phenol. Khi các quá trình oxy hóa này xảy ra, các axit cacboxylic và phenol tạo thành có thể được liên hợp bởi nhiều loại enzym khác nhau và sau đó được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa tự do hoặc liên hợp với đường hoặc axit amin được bài tiết nhanh chóng.
Chất hiệp đồng
Yamamoto định nghĩa hiệp đồng là sự tương tác của hai hoặc nhiều độc tố sao cho tác dụng kết hợp của chúng lớn hơn tổng độc tính riêng lẻ của chúng. Đối với các công thức thuốc trừ sâu, chất hiệp đồng thường là những hợp chất không độc hại ở liều lượng được áp dụng, nhưng chúng làm tăng độc tính của thành phần thuốc trừ sâu hoạt động. Con đường giải độc chính của thuốc trừ sâu là thông qua quá trình giải độc qua trung gian CYP. Các enzym CYP liên kết oxy phân tử và nhận electron từ NADPH để đưa một phân tử oxy vào chất độc, do đó xúc tác quá trình oxy hóa chất độc. N-Octyl bicycloheptene dicarboximide (MGK-264) và piperonyl butoxide (PBO) là những chất hiệp đồng được sử dụng phổ biến nhất và được kết hợp vào các công thức thuốc trừ sâu để ức chế CYP. Sự tăng cường độc tính đối với Pyrethroids không lớn bằng đối với Pyrethrins. Chất hiệp đồng được trộn ở nồng độ gấp 2 đến 50 lần so với thuốc trừ sâu và tăng độc tính lên 1 đến 100 lần.
Piperonyl butoxide và MGK-264 đã được chứng minh là làm tăng độc tính của Pyrethroids đối với các sinh vật sống dưới nước, nhưng không có dấu hiệu nào cho thấy PBO hoạt động như một chất hiệp đồng ở động vật có vú. Ngoài việc ức chế các oxydase chức năng hỗn hợp, PBO cũng đã được chứng minh là làm tăng tốc độ xâm nhập của Pyrethroids qua lớp biểu bì của côn trùng.
Kháng thuốc
Thực tế là Pyrethrins, Pyrethroids và DDT có chung một cơ chế hoạt động, và do đó có chung một miền liên kết trên kênh natri, có ý nghĩa quan trọng đối với việc tiếp tục sử dụng Pyrethrins và Pyrethroids trong quản lý dịch hại. Kháng thuốc trừ sâu có thể tốn hơn 1,4 tỷ đô la mỗi năm chỉ riêng ở Mỹ. Việc lựa chọn để kháng lại một trong hai loại thuốc trừ sâu này sẽ dẫn đến kháng cả hai, điều này đã được ghi nhận rộng rãi ở muỗi. Pyrethroids hiện là loại thuốc trừ sâu được sử dụng rộng rãi nhất để kiểm soát muỗi trong nhà và ngoài trời và là hóa chất duy nhất được khuyến nghị để xử lý màn chống muỗi (công cụ chính để ngăn ngừa bệnh sốt rét ở Châu Phi). Tuy nhiên, các bệnh do muỗi truyền đang xuất hiện và tái xuất hiện ở nhiều nơi trên thế giới và người ta cho rằng chủ yếu là do muỗi kháng Pyrethroids trên diện rộng và các chủng mầm bệnh do véc tơ kháng thuốc.
Kháng côn trùng phụ thuộc vào khối lượng và tần suất áp dụng thuốc trừ sâu và đặc điểm vốn có của loài côn trùng. Kháng Pyrethroids có hai dạng: (1) kháng không chuyển hóa thông qua việc giảm độ nhạy hoặc giảm số lượng kênh natri bị kiểm soát bởi điện áp, và (2) kháng chuyển hóa thông qua các enzym giải độc, oxydase và giảm sự xâm nhập của lớp biểu bì. Có bốn cơ chế kháng thuốc được biểu hiện: (1) giảm độ nhạy của các kênh natri do cấu trúc bị thay đổi, (2) giảm độ nhạy cảm với Pyrethroids do thay đổi động học của kênh, (3) giảm số lượng kênh có sẵn để Pyrethroids liên kết, và (4) lớp màng lipid bị thay đổi xung quanh dây thần kinh.
Dạng chính của kháng không chuyển hóa là các đột biến kdr và super-kdr. Farnham lần đầu tiên chứng minh rằng khả năng kháng kdr là do một gen lặn gây ra và mô tả đặc điểm của nó là khả năng kháng lại hiệu ứng hạ gục (tức là nó làm giảm độ nhạy của kênh natri). Gián Đức biểu hiện khả năng kháng thuốc hạ gục mất khoảng thời gian gấp đôi so với những con nhạy cảm để biểu hiện triệu chứng nhiễm độc. Các chủng kháng thuốc sau đó phục hồi sau 2-4 giờ sau khi bị hạ gục và xuất hiện bình thường trong vòng 24 giờ. Gen kdr đã được lập bản đồ cho nhiễm sắc thể thường 3, gen này tạo ra mức độ kháng thuốc cao hơn được gọi là super-kdr. Kháng Kdr có liên quan về mặt di truyền với gen kênh natri para-tương đồng, nhưng mối tương quan giữa sự hiện diện của đột biến para và khả năng kháng thuốc hạ gục đã được quan sát thấy không thường xuyên và phụ thuộc vào chủng côn trùng được nghiên cứu. Một đặc tính quan trọng của khả năng kháng kdr là chất hiệp đồng không làm thay đổi đáng kể độc tính. Giảm sự xâm nhập của lớp biểu bì đối với Pyrethroids đã được chứng minh ở một số loài côn trùng và thường được tìm thấy cùng với các cơ chế kháng thuốc khác như tăng hoạt động của enzym.
Quá trình giải độc thuốc trừ sâu thông qua hoạt động của CYP là một trong những cơ chế kháng thuốc quan trọng hơn. Kháng chuyển hóa có thể giảm bớt bằng cách sử dụng chất hiệp đồng, nhưng kháng không chuyển hóa thì không thể. CYP liên kết oxy phân tử và nhận electron từ NADPH để đưa một phân tử oxy vào cơ chất. Kháng thông qua CYP có liên quan đến quá trình phiên mã quá mức của một gen CYP duy nhất, Cyp6g1, ở Drosophila melanogaster. Kháng Cytochrome P450 làm chậm thời gian xuất hiện của con cái và tạo ra kích thước cơ thể nhỏ hơn và giảm dự trữ năng lượng (glycogen và lipid), khi kết hợp lại sẽ ảnh hưởng đến thể lực của kháng thuốc so với muỗi cái không kháng thuốc. Kháng thuốc cũng có thể liên quan đến việc giảm sự xâm nhập của lớp biểu bì. Kháng thuốc cũng có liên quan đến sự gia tăng carboxylester hydrolase và glutathione transferase, nhưng những con đường này rất có thể không tạo ra kháng thuốc lớn vì chúng đóng một vai trò nhỏ trong quá trình giải độc Pyrethrins và Pyrethroids.
Đánh giá rủi ro
Đánh giá rủi ro sức khỏe con người
Các đánh giá rủi ro sức khỏe con người đã được thực hiện đối với Pyrethrins và Pyrethroids bởi Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ (USEPA), các cơ quan quản lý chính phủ khác trên khắp thế giới và các nhà nghiên cứu đại học. USEPA đã phát hiện ra rằng việc tiếp xúc với Pyrethrins và Pyrethroids trong chế độ ăn uống là dưới liều lượng tham khảo; những kết quả này được hỗ trợ bởi trọng lượng bằng chứng hiện tại dựa trên các chất chuyển hóa trong nước tiểu. Permethrin đã được quan sát thấy trong các mô hình động vật là chất gây ung thư và USEPA ước tính mức phơi nhiễm hàng ngày trung bình trong đời tồi tệ nhất dựa trên mô hình bảo thủ cấp 1 là 0,117 μg / kg / ngày. Tuy nhiên, mức phơi nhiễm này không dẫn đến sự gia tăng các sự cố ung thư cho dân số Hoa Kỳ nói chung.
Một cách sử dụng Pyrethrins và Pyrethroids thường bị bỏ qua là với kỹ thuật phun cực thấp (ULV), được áp dụng từ xe tải, máy bay trực thăng hoặc máy bay và được sử dụng để kiểm soát các loài gây hại cho sức khỏe cộng đồng như muỗi trưởng thành và muỗi vằn. Các ứng dụng phun ULV thường được sử dụng trong và xung quanh khu dân cư, vì vậy có thể xảy ra việc tiếp xúc với những người ngoài cuộc trong khu vực phun. Loại ứng dụng này sử dụng các giọt nhỏ từ 5 đến 25 μm tạo ra các đám mây khí dung được thiết kế để tồn tại trên cao để va vào các loài gây hại đang bay và do đó có thể di chuyển một khoảng cách đáng kể. Carr và cộng sự đã thực hiện đánh giá rủi ro chế độ ăn uống đối với các ứng dụng ULV trên không của resmethrin trên các cánh đồng nông nghiệp do tình trạng khẩn cấp về sức khỏe cộng đồng và phát hiện ra rằng việc tiếp xúc sẽ dẫn đến rủi ro chế độ ăn uống không đáng kể cho con người.
Peterson và cộng sự đã thực hiện đánh giá rủi ro sức khỏe con người xác định cấp 1 đối với các trường hợp phơi nhiễm cấp tính và bán mãn tính với Pyrethroids được sử dụng trong quản lý muỗi sau khi áp dụng ULV trên xe tải. Họ phát hiện ra rằng rủi ro cấp tính và bán mãn tính đối với con người sẽ dẫn đến rủi ro không đáng kể. Schleier III và cộng sự đã theo dõi với đánh giá rủi ro xác suất và phát hiện ra rằng Peterson và cộng sự đã đánh giá quá cao rủi ro, như dự kiến, khoảng 10 lần. Các đánh giá rủi ro tiếp theo về các trường hợp phơi nhiễm cấp tính và bán mãn tính với Pyrethroids được sử dụng trong các ứng dụng ULV trong và xung quanh các căn cứ quân sự cho thấy rằng rủi ro sẽ không vượt quá liều lượng tham khảo tương ứng của chúng. Tuy nhiên, Macedo và cộng sự phát hiện ra rằng phơi nhiễm tổng hợp với permethrin từ các ứng dụng ULV và đồng phục chiến đấu tẩm thuốc đã vượt quá ngưỡng tiêu chuẩn về nguy cơ ung thư vượt quá 1 phần triệu so với mức nền. Schleier III và cộng sự đã hoàn thành đánh giá rủi ro xác suất đối với việc tiếp xúc với thuốc xịt tồn lưu trong nhà bằng cách sử dụng cypermethrin và lambda-cyhalothrin vượt quá liều lượng tham khảo tương ứng của chúng. Mặc dù những nghiên cứu này cho thấy rủi ro vượt quá điểm cuối độc hại tương ứng của chúng, nhưng việc tiếp xúc thực tế hơn sẽ làm giảm ước tính rủi ro, điều này thường xảy ra khi sử dụng các đánh giá rủi ro theo cấp bậc cao hơn.
Đánh giá rủi ro sinh thái
Pyrethroids cực kỳ độc đối với nhiều sinh vật sống dưới nước và do đó có thể gây ra rủi ro sinh thái đáng kể. Trong phần này, chúng tôi đã sử dụng phân bố độ nhạy của loài từ Cơ sở dữ liệu Ecotox của USEPA cho permethrin bằng cách sử dụng 41 loài thủy sinh dựa trên LC50 96 giờ. Phân bố độ nhạy của loài được sử dụng để tính toán nồng độ mà tại đó một tỷ lệ loài nhất định sẽ bị ảnh hưởng, được gọi là nồng độ nguy hiểm (HC) cho p% loài (HCp). HC5 thu được là 0,047 μg / l, chiếm khoảng 33% nồng độ tối đa được thấy trong môi trường. Nồng độ tối thiểu được quan sát thấy trong môi trường là 0,0054 μg / l, dẫn đến 0,35% các loài đạt đến giá trị LC50 tương ứng của chúng. Ở nồng độ tối đa được thấy trong môi trường (3 μg / l), hiếm khi được quan sát thấy, 65% các loài sẽ bị ảnh hưởng. Những kết quả này được hỗ trợ bởi các đánh giá rủi ro thủy sinh được thực hiện cho Pyrethroids. Độc tính của pseudopyrethroids, như etofenprox, thấp hơn đối với các sinh vật sống dưới nước so với các loại Pyrethroids khác hiện đang được sử dụng; do đó chúng đại diện cho một nguy cơ thấp hơn đối với môi trường nước.
Maund và cộng sự đã thực hiện đánh giá rủi ro thủy sinh xác suất cho các khu vực trồng bông tập trung vào việc tiếp xúc với Pyrethroid ở các vùng nước tĩnh như một kịch bản trường hợp xấu nhất. Họ phát hiện ra rằng mức độ phơi nhiễm thấp hơn nhiều bậc so với mức độ phơi nhiễm có thể gây ra các tác động dựa trên các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và thực địa. Davis và cộng sự đã thực hiện đánh giá rủi ro sinh thái xác định đối với các ứng dụng ULV trên xe tải của Pyrethroids và phát hiện ra rằng rủi ro đối với động vật có vú, chim, động vật có xương sống dưới nước và động vật không xương sống dưới nước và trên cạn là không đáng kể. Những kết quả này sau đó đã được hỗ trợ bằng cách sử dụng nồng độ môi trường thực tế sau khi áp dụng ULV trên không và trên xe tải. Các nghiên cứu của Schleier III và Peterson sử dụng dế nhà nuôi nhốt làm chất thay thế cho động vật không xương sống trên cạn cỡ trung bình đến lớn cho thấy rằng các ứng dụng ULV của permethrin không dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong. Những kết quả này rất có thể được áp dụng cho cả côn trùng nhỏ hơn, bởi vì dế nhà được phát hiện là nhạy cảm với Pyrethroids hơn bọ rùa hội tụ trưởng thành và sâu ăn tạp mùa thu ấu trùng.
Theo dõi sinh học và Dịch tễ học
Các nghiên cứu dịch tễ học và theo dõi sinh học con người hiện tại cho thấy rằng việc tiếp xúc với Pyrethroid đối với dân số nói chung là thấp và tác dụng phụ là rất khó xảy ra. Con đường phơi nhiễm chính đối với công chúng nói chung đối với Pyrethrins và Pyrethroids là thông qua chế độ ăn uống. Dữ liệu chất chuyển hóa trong nước tiểu từ cả Hoa Kỳ và Đức cho thấy rằng việc tiếp xúc với Pyrethroids ở dân số nói chung là tương tự nhau, với mức phơi nhiễm cao nhất đến từ các loại Pyrethroids được sử dụng phổ biến nhất là permethrin và cypermethrin, với việc tiếp xúc không thường xuyên với các loại Pyrethroids như cyfluthrin và deltamethrin. Lượng permethrin ăn vào hàng ngày trung bình ở Hoa Kỳ do chế độ ăn uống được ước tính vào khoảng 3,2 μg / ngày, chiếm khoảng 0,1% lượng ăn vào hàng ngày có thể chấp nhận được. Trẻ em được phát hiện có nồng độ cao hơn, điều này có thể là do tỷ lệ ăn phải bụi trong nhà của chúng cao hơn
Ngược lại với các ứng dụng trong nông nghiệp, các ứng dụng ULV được sử dụng trong khu vực đô thị. Việc tiếp xúc với Pyrethroids nghề nghiệp dẫn đến nồng độ chất chuyển hóa cao nhất trong các mẫu nước tiểu là từ các nhà khai thác kiểm soát dịch hại trong nhà. Tuy nhiên, việc tiếp xúc với Pyrethroids trong công việc dường như không dẫn đến các tác dụng phụ. Weichenthal và cộng sự đã xem xét bằng chứng dịch tễ học liên quan đến việc tiếp xúc nghề nghiệp và tỷ lệ mắc ung thư ở những người làm nông nghiệp áp dụng permethrin và nhận thấy tỷ lệ chênh lệch gia tăng, nhưng mối liên quan là nhỏ và không chính xác do quy mô mẫu nhỏ và mối quan hệ phơi nhiễm-phản ứng rõ ràng không được quan sát thấy. Điều này rất có thể là do Pyrethroids được hấp thụ chậm qua da, ngăn cản mức độ phơi nhiễm cao. Karpati và cộng sự không tìm thấy sự gia tăng các trường hợp hen suyễn sau khi áp dụng ULV trên xe tải ở các khu dân cư ở New York, New York, Hoa Kỳ. Về mặt dịch tễ học, USEPA nhận thấy rằng trọng lượng của bằng chứng cho thấy không có mô hình ảnh hưởng rõ ràng hoặc nhất quán nào để chỉ ra mối liên quan giữa việc tiếp xúc với Pyrethrins hoặc Pyrethroid với bệnh hen suyễn và dị ứng.
Số phận môi trường
Các loại Pyrethroids có sẵn trên thị trường có hiệu quả trên đồng ruộng với tốc độ 0,2 kg / ha hoặc ít hơn, với các hợp chất hoạt động mạnh nhất, chẳng hạn như cypermethrin, có hiệu quả với tốc độ 0,015 kg / ha. Các con đường chính mà Pyrethroids xâm nhập vào hệ thống thủy sinh là thông qua chuyển động bề mặt đất bị ràng buộc (dòng chảy) hoặc thông qua trôi dạt. Khi xem xét khả năng dòng chảy, điều quan trọng cần nhớ là Pyrethrins, Pyrethroids và pseudopyrethroids bị phân hủy nhanh chóng trong hầu hết các loại đất, trong cả điều kiện hiếu khí và kỵ khí, và được hấp thụ mạnh vào đất. Sự hấp phụ mạnh của Pyrethroids vào đất cho thấy rằng khi ô nhiễm thủy sinh như vậy xảy ra, rất có thể nó sẽ ở dạng xói mòn các hạt đất do gió lớn hoặc mưa lớn. Nếu Pyrethroids trôi vào các thủy vực, chúng sẽ nhanh chóng bị hấp thụ bởi trầm tích và hàm lượng hữu cơ trong cột nước, vì vậy chúng sẽ chỉ hiện diện trong pha nước trong một thời gian ngắn. Các loại Pyrethroids thường xuyên được phát hiện nhất trong nước tưới, dòng chảy nước mưa và trầm tích là bifenthrin, lambda-cyhalothrin, cypermethrin và permethrin, với bifenthrin được đo ở nồng độ cao nhất vì nó thường được sử dụng để kiểm soát dịch hại dân cư. Nồng độ Pyrethroids trong môi trường dao động từ 0,0054 đến 0,015 μg / l trong pha hòa tan và 0,0018 đến 0,870 μg / l trong trầm tích lơ lửng ở khu vực thành thị hoặc nông nghiệp.
Tổn thất do dòng chảy của thuốc trừ sâu từ các cánh đồng đã qua xử lý đã được nghiên cứu rộng rãi, với tổn thất từ dưới 1% đến 10% sản phẩm được áp dụng vào đường thủy. Các nghiên cứu về dòng chảy sau khi áp dụng một lần và nhiều lần Pyrethroids cho thấy ≤1% hóa chất được áp dụng có mặt trong suốt cả năm. Phân tích dư lượng của các mẫu nước và trầm tích sau lần áp dụng cuối cùng của phơi nhiễm tích lũy theo mùa, được mô phỏng với 12 lần phun trôi và 6 sự kiện dòng chảy của lambda-cyhalothrin và cypermethrin, cho thấy dư lượng Pyrethroid nhanh chóng bị mất khỏi cột nước với dư lượng của lambda-cyhalothrin và cypermethrin dưới 0,002 μg / l. Dư lượng trong trầm tích đạt mức tối đa xấp xỉ 25 μg / kg sau đó giảm xuống <9 μg / kg trong vòng 4 tháng.
Lượng thuốc trừ sâu chảy tràn lớn nhất xảy ra khi các trận mưa lớn xảy ra ngay sau khi áp dụng. Kích thước của lưu vực thoát nước đã được chứng minh là tương quan nghịch với nồng độ thuốc trừ sâu hiện diện sau khi áp dụng thuốc trừ sâu nông nghiệp. Nồng độ Pyrethroids sau các sự kiện dòng chảy dao động từ 0,01 đến 6,2 μg / l trong pha nước và tải lượng trầm tích phi điểm là 1 đến 300 mg / kg. Nồng độ thuốc trừ sâu dưới 10 μg / l chỉ được quan sát thấy ở các lưu vực có kích thước dưới 100 km2, với phần lớn các phát hiện xảy ra ở các lưu vực nhỏ hơn 10 km2.
Dòng chảy thuốc trừ sâu được định nghĩa là sự chuyển động vật lý của thuốc trừ sâu trong không khí tại thời điểm áp dụng hoặc ngay sau đó đến bất kỳ vị trí nào khác ngoài vị trí dự định áp dụng. Các mô hình và nghiên cứu thực địa cho thấy rằng khi khoảng cách từ nguồn phun tăng lên thì nồng độ lắng đọng giảm xuống, dẫn đến gradien nồng độ trong nước. Nhìn chung, các ứng dụng trên không dẫn đến mức độ trôi dạt của thuốc xịt cao hơn so với các ứng dụng trên mặt đất, điều này một phần có thể do các thiết bị được sử dụng trên máy phun trên mặt đất làm giảm hiện tượng trôi dạt.
Các phép đo nồng độ Pyrethroid trong ao nuôi sau khi phun trôi từ các ứng dụng trên không cho thấy 0,2 đến 7% sản phẩm lắng đọng trong nước, phụ thuộc vào khoảng cách từ nguồn phun. Các vườn nho được xử lý bằng cypermethrin thông qua máy phun sương dẫn đến các chất lắng đọng bề mặt từ thuốc xịt trôi dao động từ 0,04 đến 0,45 mg / m2 và nồng độ trong nước dưới bề mặt dao động từ 0,4 đến 1,7 μg / l ngay sau khi phun, giảm xuống <0,1 μg / l trong vòng vài giờ. Shires và Bennett đã quan sát thấy nồng độ đỉnh sau khi áp dụng trên không đối với lúa mì mùa đông là 0,03 μg / l cypermethrin trong các mẫu nước dưới bề mặt. Nồng độ giảm nhanh chóng sau khi phun và nhìn chung dẫn đến ít hoặc không có tác dụng phụ đối với động vật không xương sống và cá nuôi nhốt, nhưng có một chút gia tăng trôi dạt không xương sống.
Jensen và cộng sự không tìm thấy nồng độ Pyrethrins và permethrin có thể phát hiện được trong các mẫu nước từ các vùng đất ngập nước trước và sau khi phun ULV trên xe tải. Weston và cộng sự không tìm thấy nồng độ Pyrethrins có thể phát hiện được sau 10 và 34 giờ sau khi áp dụng ở các dòng suối ngoại ô sau khi áp dụng ULV trên máy bay trên Sacramento, California, Hoa Kỳ. Schleier III và cộng sự không tìm thấy nồng độ Pyrethrins có thể phát hiện được 1 giờ sau khi áp dụng ULV trên máy bay trong mương thủy lợi và ao tĩnh. Nồng độ của resmethrin ở Quận Suffolk, New York, Hoa Kỳ đã được phát hiện trong 11% mẫu nước được lấy với nồng độ dao động từ không phát hiện được đến 0,293 μg / l và không phát hiện được nồng độ nào sau 2 ngày. Zulkosky và cộng sự đã đo được nồng độ resmethrin dao động từ không phát hiện được đến 0,98 μg / l và nồng độ sumithrin không phát hiện được 1 giờ sau khi áp dụng ULV trên xe tải. Schleier III và Peterson đã đo được nồng độ permethrin sau khi áp dụng ULV trên xe tải dao động từ 0,0009 đến 0,005 μg / cm2, tùy thuộc vào khoảng cách từ nguồn phun. Nồng độ Pyrethrins và Pyrethroids thấp hơn được đo sau khi áp dụng ULV rất có thể là do tỷ lệ sử dụng thấp hơn, nhỏ hơn 5% so với các ứng dụng trong nông nghiệp.
Sinh thái học
Pyrethrins và Pyrethroids là thuốc trừ sâu phổ rộng và như vậy chúng cũng có thể tác động đến côn trùng có ích, chẳng hạn như ký sinh trùng, động vật ăn thịt và ong. Chúng cũng rất độc đối với các sinh vật sống dưới nước, thường dễ bị ảnh hưởng bởi Pyrethroids hơn các sinh vật trên cạn. Chim loại bỏ Pyrethroids nhanh chóng thông qua quá trình thủy phân và oxy hóa este, và thường loại bỏ thuốc trừ sâu nhanh hơn động vật có vú từ 2 đến 3 lần. Tỷ lệ loại bỏ độc tính thấp hơn và cao hơn rất có thể là một hàm của tỷ lệ trao đổi chất cao hơn của chim.
Pyrethroids rất độc đối với cá và động vật không xương sống dưới nước, ngoại trừ động vật thân mềm, và ít độc hơn một chút đối với động vật lưỡng cư. Sự khác biệt về độ nhạy cảm của các loài thủy sinh đối với permethrin có thể lớn hơn ba bậc độ lớn. Cá hồi vân (Oncorhynchus mykiss) nhạy cảm với permethrin hơn các loài cá khác, với LC50 96 giờ là 1,4 μg / l. Động vật không xương sống nhạy cảm nhất là tôm ma (Palaemonetes pugio), với LC50 96 giờ là 0,02 μg / l.
Gần đây, mối quan tâm ngày càng tăng về tác động của Pyrethroids đối với các loài thụ phấn, đặc biệt là ong mật (Apis mellifera). Ong mật có thể tiếp xúc với Pyrethroids thông qua nhiều con đường, bao gồm dư lượng trong phấn hoa và mật hoa, trôi dạt thuốc xịt từ các cánh đồng nông nghiệp được xử lý gần đó, và thông qua các ứng dụng trực tiếp trong tổ ong để kiểm soát ve Varroa. Pyrethroids được sử dụng rộng rãi trong các ứng dụng nông nghiệp và có liên quan đến sự suy giảm của các loài thụ phấn. Tuy nhiên, ong mật có thể phục hồi nhanh chóng sau khi tiếp xúc với Pyrethroids, điều này cho thấy rằng các ứng dụng nông nghiệp rất có thể không gây ra mối đe dọa đáng kể đối với ong mật. Ngược lại, việc tiếp xúc với Pyrethroids trong tổ ong có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng đối với sức khỏe của đàn ong.
Kết luận
Pyrethrins và Pyrethroids là những loại thuốc trừ sâu quan trọng được sử dụng trong nhiều ứng dụng khác nhau, bao gồm nông nghiệp, y tế công cộng và đời sống. Chúng có hiệu quả cao trong việc kiểm soát nhiều loại côn trùng gây hại, đồng thời có độc tính thấp đối với động vật có vú. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi Pyrethroids đã dẫn đến sự phát triển của khả năng kháng thuốc ở một số loài gây hại. Ngoài ra, Pyrethroids có thể gây ra rủi ro đối với các sinh vật không phải mục tiêu, đặc biệt là các sinh vật sống dưới nước. Do đó, điều quan trọng mà các dịch vụ xịt muỗi lưu ý là phải sử dụng Pyrethrins và Pyrethroids một cách có trách nhiệm để giảm thiểu tác động của chúng đối với môi trường và sức khỏe con người.
12. Lời khuyên cho người sử dụng tại Việt Nam
- Luôn đọc kỹ nhãn mác sản phẩm trước khi sử dụng và tuân thủ đúng hướng dẫn.
- Sử dụng liều lượng thấp nhất có hiệu quả để giảm thiểu tác động đến môi trường và sức khỏe con người.
- Tránh phun Pyrethrins và Pyrethroids trực tiếp lên nguồn nước hoặc khu vực gần nguồn nước.
- Sử dụng thiết bị bảo hộ cá nhân thích hợp khi xử lý Pyrethrins và Pyrethroids, bao gồm găng tay, khẩu trang và kính bảo hộ.
- Bảo quản Pyrethrins và Pyrethroids ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh xa tầm tay trẻ em và động vật.
- Thu gom và xử lý bao bì thuốc trừ sâu đúng cách.
- Khi có dấu hiệu ngộ độc, hãy đưa nạn nhân đến cơ sở y tế gần nhất.
13. Thông tin bổ sung
Người sử dụng có thể tìm kiếm thông tin về thuốc trừ sâu đã được đăng ký tại Việt Nam trên trang web của Cục Bảo vệ Thực vật.
Bộ Nông nghiệp và Phát triển Nông thôn Việt Nam (MARD) là cơ quan quản lý việc sử dụng thuốc trừ sâu tại Việt Nam.
Trung tâm Kiểm dịch Thực vật sau nhập khẩu là cơ quan chịu trách nhiệm kiểm tra và cấp phép nhập khẩu thuốc trừ sâu vào Việt Nam.
